Aivojen ominaispiirteistä ja immunokapasiteetista

LÄHDE: Paues Jakob. Brain Stem Involvment in Immune and Aversive Challenge. Linköping universitet. 2006 ISBN 91-85643-81-5

Poimintoja abstraktista ja taustateoriasta suomeksi.

Bakteerien ym vaikuttama immuunijärjestelmän aktivaatio aiheuttaa akuuttifaasivasteen ja sairaudelle tyypillisen käyttäytymisen, kun aivot koordinoivat autonomisia, endokriinisiä ja käytöksellisiä vasteitaan. Jälkimmäiset muodostuvat KUUMEEN, VÄSYMYKSEN, ANOREXIAN ja HYPERALGESIAN vaikutuksista. Usein tieteessä käytetty sairauskäyttäytymisen malli saadaan koe-eläimessä aikaan iv- injektiolla, jossa annetaan bakteeriendotoksiinia, lipopolysakkaridia (LPS). LPS aiheuttaa inflammatoristen välittäjäaineitten tuoton. Näitä ovat SYTOKIINIT ja PROSTAGLANDIINIT, ja ne puolestaan voivat vuorovaikuttaa keskushermostoon (CNS) ja sitä kautta sairaudelle tyypillistä käyttäytymistä. Ihmisellä on keskushermostossa myös muistikuva niistä substansseista, jotka ovat aiemmin tehneet sairaaksi ja muistikuvan tarkoituksena on pohjustaa tulevaisuudessa tapahtuvan vahingon välttämistä. a tämän ilmiön nimenä on ”conditioned taste aversion” (CTA) ehdollinen makuaistimuksen aversio ( torjunta) Usein käytetty koe-eläinmalli tämän ehdollistuneen torjunnan, CTA, tutkimukseen on intraperitoneaalinen injektio LiCl, lithiumkloridia.

AISTIMUKSIEN radat periferiasta aivokeskukseen kulkevat afferenttina (aivoihin päin nousevana) somatosensorisena ja visceroseptiivinä informaationa, mikä tieto integroidaan aivorungon rostraalisessa osassa aivosillan (pons) haarojen ( brachium) parabrachiaalisissa tumakkeissa (PB), joissa sijaitsee autonominen reletumake ja siitä tieto välittyy edelleen ylemmälle tasolle useisiin hypotalamuksen ja etuaivojen (limbisiin) rakenteisiin.

KUVA 1. Pons, aivosilta http://i.ytimg.com/vi/XN6NzyleE2k/0.jpg

KUVA 2. Parabrachiaalinen nukleus PB
http://www.georgiapainphysicians.com/downloads/m1_slides/12.%20opioid%20receptors.jpg

AIVOSILLAN (pons) parabrachiaaliset tumakkeet (PB) ovat kriittisen olennaisia, jotta voi kehkeytyä ehdollisen makuaistimuksen aversiota, torjuntaa (CTA) ja parabrachiaaliset neuronit aktivoituvat monella anorexigeenillä aineella.

Lisäksi nämä parabrachiaaliset neuronit (PB) ilmentävät NEUROPEPTIDEJÄ joista mainitaan KALKITONIINI-geeniin liittyvä peptidi CGRP (calcitonin gene related peptide) ja ENKEFALIINI (encephalin). Näiden molempien on havaittu osallistuvan immunoisgnalointiin, nosiseptioon, ravinnon ottoon ja aversioon.

Työn ensimmäinen osa (I) Paues J et al. Preproencephalin mRNA expression in rat parabrachial neurons; relation to cells activated by systemic immune challenge. Neurosci Lett 2001; 316; 165-8.

Tässä väitöskirjatyön osassa tutkittiin enkefalinergisiä neuroneita parabrachiaalisesta tumakkeesta (PB). Niitä aktivoitiin systeemiseen immunologiseen vasteeseen. Tätä vastetta mitattiin immunohistokemiallisesti in situ- hybridisaatiotekniikalla kaksoismerkkausta käyttäen. Moni neuroni kyllä ilmensi heti varhaista fos-geeniä (bakteerisubstanssin) LPS- injektion jälkeen niistä hermosoluista, jotka sijaitsivat parabrakiaalisen tumakkeen (PB) uloimmassa reunassa (PBel; external lateral parabrachial subnucleus). Suuri osa näistä PBel- neuroneista ilmensi PRE-PRO-ENKEFALIINIA. Mutta kaksoismerkattuja soluja oli vain vähän. Fos-geeniä ilmeni niissä soluissa, jotka olivat ulommassa osassa ( outer part) PBel tumaketta ja merkattiin sen takia PBelo- hermosoluiksi. Sen sijaan PRE-PRO-ENKEFALIINIA ilmentävät PBel-neuronit sijaitsivat lähimpänä pedunculusta. Tästä tiedemiehet päättelivät, että vaikka ENKEFALIINI mainitaan autonomisen ja immuunisignaloinnin osatekijänä, PB-ENKEFALIINI-ergiset neuronit eivät näytä kuitenkaan aktivoituvan immuunistimuluksesta.

Työn toinen osa (II) Paues J et al. Feeding related immunoresponsive brain stem neurons: association with CGRP. Neuroreport; 2001; 12; 2399-403

Jotta saataisiin edelleen luonnehdittua PBelo- neuroneitten immuunialtistuksestta johtuvaa aktivoitumista, katsottiin ilmensivätkö nämä neuronit CGRP:tä, (Calcitonin gene related peptide). Kaksoismerkkaus ja in situ hybridisointi osoittivat, että ne PBelo-neuronit, joissa ilmeni fos-geeni heti bakteeriperäisen LPS-materiaalin injektion jälkeen, suurelta osaltaan ilmensivät samanaikaiseti CGRP mRNA:ta, mikä viittaa siihen, että CGRP saattaa olla osallisena immunologiseen altistukseen liittyvässä sairausvasteessa ja aiheuttaa sytokiinien indusoimaa anorexiaa.

Työn kolmas osa (III) Paues J et al. Activation of the parabrachio-amygdaloid pathway by immune challenge or spinal nociceptive input: a quantitative study in the rat using Fos immunohistochemistry and retrograde tract tracing. J Comp Neurol 2005

KUVA 3-4.Mantelitumake, amygdala

http://www.drawittoknowit.com/radiographic-atlas/amygdaloid-body.html

http://www.neilslade.com/gifs/AmygdalaInputs.jpg

Kaksoismerkkauksella ja immunohistokemiallisesti tutkittiin, jos ne PBel-neuronit, jotka aktivoituivat immuunistimuluksesta, omasivat projektiota amygdalaan (aivojen mantelitumakkeeseen), joka on limbinen rakenne ja joka osallistuu homeostaasissa tapahtuvaan altistuksen affektiiviseen vasteeseen.

Koe-eläimiin injisoitiin amygdalaan retrogradinen merkkausaine (tracer) koleratoksiini b (CTb) ja sen jälkeen immuunialtistettiin. Tutkijat totesivat, että LPS-substanssia jälkeen Fos-geeniä heti ilmentäneistä neuroneista kolmasosa merkauttui myös CTb:llä. Tästä nähtiin, että immuunialtistuksesta aktivoituneet PBe- neuronit projisoituivat amygdalaan.

Aimmin on viitattu siihen, että PBel-neuroneilla on nosiseptiivissä ( kipu-) signaloinnissa tärkeää osuutta. Tutkijat halusivat tiettää, jos amygdalaan projisoituvat PBel-neuronit aktivoituvat nosiseptiivistä (kipu-) stimuluksesta ja tässä tarkoituksessa edelleen injisoitiin amygdalaan CTb:tä merkkausta varten. Toipumisen jälkeen koe-eläimen takajalkaan asetettiin formaliinia, mistä tuli kipuimpulssia. Kaksoismerkattu immunohistokemiallinen tutkimus Fos ja CTb:tä kohtaan osoitti, että vain hyvin harva traumalla aktivoitu PB-neuroni näytti projisoituvan amygdalaan. Niinpä PBel-amygdala projektio vaikuttaa olevan tärkeä vain immuunialtistuksessa, mutta ei sen sijaan (nosiseptiivissä) kipusignaloinnissa

(Nosiseptiivinen eli kipusignalointi käytti rataa sisemmän lateraalitumakkeen puolella, jonka projektio on intralaminaariseen talamukseen ja ventrolateraaliseen ydinjatkokseen ja selkäytimeen) Siis iso määrä PBel neuroneista ei vastaa immuunistimuluksiin ja sen sijaan immuunistimuluksista aktivoitii PBel kohdassa vain CGRP-ergiset neuronit.

KUVA 5. Näkökukkula, thalamus , synhögen

http://sv.wikipedia.org/wiki/Talamus

Työn neljäs osa (IV) Paues J et al. Expression of melanocortin- 4 receptor by rat parabrachial neurons responsive to immune and aversive stimuli. Neuroscience 2006; 141; 287-97.

Moni PBel-neuroni ilmensi Fos-geenituotetta heti intraperitoneaalisen LiCl-injektion jälkeen.

MELANOKORTIINIT ovat neuropeptideitä, joillä on äskettäin havaittu olevan osuutta aineenvaihdunnassa, ravinnon otossa ja aversiivisissä mekanismeissa. Parabrachiaalisesta tumakkeesta (PB) tiedetään, että siinä sijaitsee MELANOKORTIINI-RESEPTORI-4 (MC-4) mRNA. Yllä mainitulla tekniikalla tutkittiin, jos nämä PB-neuronit jotka aktivoituvat iv injektiosta (LPS) tai intraperitoneaalista injektiosta (LiCl), ilmensivät MC4-R lähetti-RNA:ta. Tutkijat totesivat, että monet tällaiset jommasta kummasta aineesta aktivoituvat PBelo- neuronit ilmensivät suurelta osaltaan MC-4 R mRNA:ta. Jälleen käytettäessä samanlaista merkkaustekniikka ja menetelmää MC-4R mRNA:ta ja CGRPmRNA:tä kohtaan, havaittiin, että iso osa CGRPpositiivisista PBelo-neuroneista ilmensi myös MC-4R mRNA:ta. ( MELANOKORTIINI-reseptorin lähettiRNA:ta).

YHTEENVETONA tästä väitöskirjasta tutkija mainitsee , että perifeerinen immuunialtistus aktivoi PBel-alueen CGRP-neuroneita; lipopolysakkaridilla (LPS) aktivoidut PBel neuronit projisoituvat amygdalaan; amygdalaan projisoituvat neuronit PBel- alatumakkeessa ovat CGRP-positiivisia; immuunialtistuksella tai aversiivilla altistuksella aktivoidut PBel- neuronit ilmentävät MC4-R, MELANOKORTIINI-4 reseptoria.

JOHTOPÄÄTÖKSENÄ nämä tiedot viittaavat siihen, että on olemassa MELANOKORTIINILLA säätyvä CGRP-positiivinen tie aivosillasta, sen aivosillan parabrachiaalisesta lateraalisesta tumakealueesta (PBel) limbisen järjestelmän amygdalaan ( mantelitumakkeeseen) ja tämä reitti (PBelo-amygdala-reitti) toimii releenä sairauteen liittyvän käyttäytymisen tietyissä aspekteissa ( negativ hedonic afferent signalling) antaen perustavaa informaatiota, jolle kehkeytetään affektiivinen vaste sairauteen ja sairauden tunteeseen.

Tätä tietä pitää normaalisti inhibitiossa kehon opioiderginen PB-neuronijärjestelmä. ENKEFALIINIT muodostavat osan anti-nosiseptiivistä (kivunvastaisesta) endogeenisestä systeemistä, jossa on PBeli-PBelo interaktiota tumakkeen alaosien kesken ja siitä seuraa normaalisti ylläpidetty toninen inhibitorinen vaikutus PBelo-neuronien –amygdala projektiin päin.(Tämän basaalitonuksen voi voittaa ”epämiellyttävä” (negativ hedonic) informaatio, mille sitten homeostaasin yläpitämiseksi kehkeytyy vasteen affektiivinen komponentti)

Väitöskirjan taustateoriasta poimintoja homeostaasista, joka on tavallaan biologinen vastine yhteiskunnan poliittiselle demokratialle.

HOMEOSTAASI Keholle on tärkeää että kaikki kehon solut omaavat yhteistoimintaa siten, että kehon sisäisessä miljöössä vallitsee stabiili ja optimaalinen sisäinen miljöö. Tätä prosessia kutsutaan homeostaasiksi ja se on hyvin tehokas keino ihmisen pysymisessä hengissä, vaikka ulkoinen miljöö vaihtelee lämpötilaltaan, kosteudeltaan ja ravintoaineitten saatavuudelta.

Hyvin tärkeä näkökohta homeostaasin ylläpidossa on kyky tunnistaa ”ystävä vihollisesta”, ” to recognize friend from foe”. Sen takia kaikki kehon solut kantavat identiteettitunnuksia, merkitsijöitä, osoittaakseen, että ne kuuluvat a.o. kehoon ja sellaiset solut, jotka eivät pysty identifioimaan "itseä", tuhotaan heti immuunijärjestelmän patrulloivilla ja vartioivilla soluilla.

Yksi uhka homeostaasille on kehoon invasoituvat patogeenit kuten virukset ja bakteerit. Toinen uhka on sellaiset solut, jotka alkavat kasvaa ilman rajoituksia ja aiheuttavat pahanlaatuisia kasvaimia. Mikä tahansa on uhkan luonne, immuunijärjestelmälla on vaste kuitenkin samantyylistä. Immuunijärjestelmän strategiana on pikaisesti tuhota hyökkääjä ja jos tämä epäonnistuu, ainakin rajoittaa infektion määrää. Esim. ihmisellä voi olla piilevä tuberkuloosi-infektio, joka pysyy paikallisen kontrollin alaisena, ellei henkilö tule heikompaan kuntoon tai iän mukana. Samoin premaligneja soluja voi keho tuhota tai pakottaa niitä ”vanhentumaan” ja häviämään. Jotta immuunijärjestelmä saisi maksimaalisen tehonsa, sitä koordinoi AIVO, keskushermosto (CNS), joka pystyy kehkeyttämään sairauden tuntemukset ja oireet, kuten KUUMEEN, ANOREXIAN ja VÄSYMYKSEN. AIVO, CNS taltioi myös muistiaineksena niitä kehon ottamia aineksia, jotka ovat aiemmin tehneet kehon sairaaksi ja saattaa henkilön välttämään sellaisen aistimukseen uudestaan joutumista ehdollisella makuaistimuksen aversiolla ( conditional taste aversion). (Huom, kommenttini: Tämä AIVO vaikuttaa ihmisindividin intelligenssiin ja tietoiseen minään ja persoonaan tunteita luomalla, joitten kautta CNS , varsinainen biologinen AIVO, säätelee elämälle edullisia päätöksiä kehossa asustavalta individiltä, joka harvoin valitsee elintapoja, jotka ovat AIVOLLE edullisimmat, joten varsinainen biologinen AIVO on jatkuvassa katastrofivalmiudessa inidividuellin impulsiivisen kekseliäisyyden takia).

Aktiivit immuunisolut vapauttavat SYTOKIINEJÄ, jotka antavat keskushermostolle signalointia. SYTOKIINIT vaikuttavat vapaisiin hermopäätteisiin, veri-aivoesteeseen (BBB, blood- brain- barrier) tai sellaisiin keskushermoston osiin, joista puuttuu BBB (veriaivoeste) ja ne saavat aikaan kuumetta, anoreksiaa ja väsymystä. Nämä oireet toimivat tehokkaina puolustuskeinoina lyhyen ajan sairauksissa auttamalla voittamaan patogeeniä, siten että kehon energiareservit saattavat keskittyä immuunisysteemin palveluksiin ja luoda sisäistä miljöötä, mikä on invasoituvalle patogeenille vähemmän soveltuva ja AIVO saa mahdollisuuksia toipua.

Mutta jos tähän patogeenin voittamiseen menee paljon aikaa, aineenvaihdunnan kohoaminen ja alentunut ravinnon otto voi koitua haitaksi yksilölle ja johtaakin anoreksia-kakeksia oireyhtymään, mitä havaitaan vakavissa kroonisssa taudeissa, kuten silloin, kun jokin elin menee vajaatoimintaan, kun infektio pitkittyy tai syöpä on alkanut. Niissä tiloissakin AIVO on hyvin pitkälle suojattu energeettisesti.

KAKEKSIA ( Cachexia)- tilassa on aineenvaihdunta kiihtynyt, painoa menetetään, anemiaa ja väsymystä esiintyy ja elinikä vaikuttuu, muita tauteja alkaa ilmetä samanaikaisesti ja henkilön vaivat enenevät.

Toinen näkökohta HOMEOSTAASISTA

Homeostaasi pitää yllä kudosten integriteettiä. Milloin tahansa ihon muodostama este ( skin barrier) särkyy tai jokin kehon kudos vaurioituu, vapaita hermopäätteitä (nociceptors), kivun aistijoita, alkaa olla signaloimassa aivoille, että aivojen on sopeutettava käyttäytyminen sellaiseksi, mikä vähentää vauriota. AIVOJEN funktio ilmenee käyttäytymisenä (behavior). Kivun aistiminen (nociception) on vahva motivoidun käyttäytymisen modulaattori ja nosiseptiset stimulukset aktivoivat autonomisen hermoston (ANS, Autonomic Nervous System) sympaattiset ( symphatethetic) säikeet. Sekä immuunijärjestelmä että nosiseptiivinen järjestelmä toimivat konjunktiossa keskenään. ESIM: tulehtuneessa kudoksessa nosiseptorit herkistyvät tulehduksen välittäjille ja tämä ilmiö tunnetaan hyperalgesiana, kohoneena kipuherkkyytenä.

Bakteerin lipopolysakkaridi LPS

LPS sitoutuu kehossa plasmassa kulkevaan proteiiniin LBP ( Lipopolysaccharide binding protein) ja se voi aktivoida immuunisoluja ja muodostaa kompleksin CD14 ( joka on plasmamebraaniin sitoutunut reseptoriproteiini). CD14 ei kuitenkaan omaa solun sisällä mitään jatketta, mikä informoisi solua tilanteesta, mutta signaalin edistyminen sai selityksensä aikanaan, kun keksittiin, että LPS voi tehdä interaktion immuunijärjestelmän kanssa. Löydettiin nimittäin Tollin reseptorit, joista lipoproteiineille ( lp) reagoi TLR2. sRNA ja dsRNA viruksia tunnistaa TLR3 ja TLR7. TLR4 tunnistaa LPS, bakteereitten lipopolysakkarideja. TLR5 tunnistaa flagelliinia. TLR9 tunnistaa CpG DNA.ta. Nykyinen ymmärtämys LPS- substanssin stimuloimasta immuunivasteesta on seuraava: Ensin akuutin faasin proteiini LBP tunnistaa sitä ja esittää immuunisolujen CD14-molekyylille. CD14 lataa sitä gpMD-2 glykoproteiiniin, joka voi muodostaa sitten TLR4 Tollin resptorin kanssa kompleksin. Tästä aktivoituu lopulta solun sisäinen tie adaptoriproteiinilla MyD88, joka siten rekrytoi seriinitreoniinikinaaseta, joita sanotaan IRAKs ja aktivoi TRAF6. Tästä taas aktivoituu transkriptiofaktoria NF-kB tai fos/jun mistä seuraa geenitranskriptiot seuraaville sytokiineille ja välittäjäaineille: TNFalfa, IL-18, COX-2, IL-1, IL-6 ja IL-8. ESIM. KUVA TLR4 kautta tapahtuvasta LPS aktivoimasta tiestä.

KUVA 6. -7.

http://www.iab.keio.ac.jp/ja/tlr-chart.jpg

http://www.autoimmunityresearch.org/lyme-disease/image23.gif

Tumassa sitten fos/jun, NF-kB transkriptiotekijöitten aktivaatio johtaa monien pro-inflammamtoristen sytokiinien geenien koodaamien ohjelmien esiinkirjoittamiseen ( transkriptio mRNA muotoon) ja mRNA taas voidaan translatoida, kirjoittaa peptidiksi tai proteiiniksi solun endoplasmisessa retikulumissa(ER) ja saadaan yllämainittuja proinflammatorisisa tuotteita.

Muistiin 2007-04-09

Päivitystä 10.2. 2011

Aivoille funktionaalista ruokaa on tavallinen ruoka. Aivojen toiminnalle on suotuista noudattaa raqvintosuosituksia energiasta ja ravintoaineista ja nämä suositukset ovat tehty AIVON taholta, eli yhteiskunnan korkeimman tieteellisen tiedon mukaan.

Kts ravinto ja energia-aineet.

http://pikenruoka.blogspot.com/

Mahalaukun ominaispiirteistä ja puolustusstrategioista

LÄHDE: Branko S DUNJIC teki asiasta väitöskirjan GASTRIC MUCOSAL PROTECTION Endogena and exogena phospholipids (1993, Lund). Vastaväittäjänä näyttää olleen Helsingistä H Pamela. Tein muistiinpanoja näkemästäni väitöskirjasta, josta poimin tähän jonkin lauseen, koska kirja oli hedelmällisesti käsitellyt asiaa. Nyt (2007) samalla, että varsinaisia uusia lääkkeitä ei tältä alalta kovin runsaasti esiinny uusia,prostaglandiini misoprostol ja sukralfaatti ovat edelleen pitäneet paikkansa farmakopeassa. Niitä tämä väitöskirja arvioi vuonna 1993. Helicobakteerin häätö ( Nexium HP tyyppisesti) on välillä tullut Nobelin palkinnon indisoineena asiana kuvioihin mukaan ulcuksen hoidossa. Protonipumpun estäjien(ppi omeprazoli, pantoprazoli, lanzoprazoli, rabeprazoli, esomeprazoli) käyttö on alkanut vakiintua, samoin histamiini-2-reseptoriantagonistit(ranitidiini, famotidiini) pitävät vakaasti sijansa FASS2008:ssa. Vanhat antacidat pitävät sijansa myös siinä vaiheessa ( alumiini-, kalsium- ja magnesiumsuolat kuten Link, Novalucol, Rennie). Natriumbikarbonaattikin on joukossa ja Gaviscon algiinihappo sisältää myös runsaasti natriumbikarbonaattia.
Mutta miten on ulcus ventriculi statistiikka muuntunut 15-18 vuodessa, siitä pitää odotella tietoa lääkärilehdistä. Eräässä vuoden 2005 luennossa mainittiin että 10 % väestöstä kärsii mahahaavasta.(”Gastric ulcus, prevalence”)

Branko S Dunjicin kirjoituksessa avaintermeinä olivat mm sanat: gastrinen limakalvo (gastric mucosa); mahahaava ( peptic ulcer); PL, fosfolipidi; AA, arakidonihappo, C20:4 n6; DGDG, digalaktosyylidiasyyliglyseroli; LPC, lysofosfatidyylikoliini; NSAID, nonsteroidinen anti-inflammatorinen lääkeaine, kuten indometiini; PC, fosfatidyylikoliini eli lesitiini; PE, fosfatidyylietanoliamini eli kefaliini; PI, fosfatidyyli-inositoli eli lipositoli; SPH , sfingomyeliini.

• MAHAN LIMAKALVON RAKENTEESTA. Kirjassa kuvattiin ensin tarkasti, minkälainen on mahan limakalvo ja miten se toimii

GEELIMÄINEN MUCOSA JA MUKOOSASOLUT. Limakalvosolussa on pinnalla ( surface) mahan onteloon (lumen) päin sijaitseva pinnallinen mukoosageeli-kerros ( surface mucous gel layer). Pinta muodostuu kuoppia tekevästä poimuisesta epiteelistä, jossa on pinnallisia epiteelin limasoluja ( mucous cells). Niistä erittyi limaa (MUCUS) ja fosfolipidejä (PL) lumeniin ( onteloon päin). Myös bikarbonaatteja (CO3-) virtaa pintasoluista lumeniin päin. Epiteelisyvennyksiä kutsuttiin ”Gastric pits” nimellä ja niistä käsin virtaa syvemmältä maharauhas( gastric gland-) tasosta erittynytta happoa ja myös pinnallisemmasta osasta (gastric pit) limasoluperäistä limaa.
MAHARAUHASEN SOLUT. Pohjalla oleva gastrinen rauhanen on muodostunut epiteeliltään parietaalisoluista, endokriinisoluista ja pääsoluista. Niistä käsin erittynyt bikarbonaatti painui solujen tyvikalvon läpi kapillaariverisuoniteihin ja niissä nousi pintaan ja erittyi vasta pintaepiteelistä lumeniin.
TIGHT JUNCTIONS. Mukosaepiteeli muodosti tiiviitä liitoksia, (”tight junctions”) ja osallistui täten mucosan barrieritoimintaan, puolustuksellisen esteeseen, sillä lumenista käsin voi muuten diffundoitua takaisin protoneja, vetyjonia (H+) limakalvoon päin.
Vetyjonilla ja bikarbonaattijonilla on omat gradienttinsa geelikerroksen läpi.
FOSFOLIPIDEITÄ. Solussa sisällä on amfifiilisiiä fosfolipidejä sekä jyväisiä, joissa on intragranulaarisiakin fosfolipidejä ja sellaiset kalvorakenteet muodostivat myös minibarrierejä.
MAHAN LIMAKALVON RASITTEET Mahan limakalvon rasitteena ovat eri seikat kuten suolahappo (HCl), sapen mahdollinen reflux, takaisinvirtaustilanne, pohjukaisuolen nesteen leiskahtaminen takaisin päin, ravinnon erilaiset konsistenssit ja pH, osmolaalisuus, lämpötila, mikro-organismit, alkoholi, nikotiini ja lääkkeet. Mahan limakalvo joutuu tasapainottelemaan erilaisten endogeenisten ja exogeenisten rasitteiden kesken. Sen takia mahan pinta käsittääkin dynaamisen, monikomponenttisen ja hierarkisesti organisoidun barrierijärjestelmän ( puolustuksellisten esteitten järjestelmän), joka voi vastata esim hyperemialla, tulehdusmuutoksilla tai mukoosan korjaantumiskapasiteeteilla ja vastaa täten sekundääri ja tertiääritason puolustuksestakin. Se, millä strategialla gastrinen limakalvo voi toimia puolustuksellisena esteenä ( barrier) ja samalla suojautua suurelta määrältä vahingollisia tekijöitä ja kuitenkin pitää yllä hyvin hapanta fysiologista miljöötä, on väitöskirjan pohdinnan kohteena. Tämä onkin aika ihme. Eikä ole ihme sekään, että moni kärsii mahahaavasta.

• ANALYSOIDAAN MAHALAUKUN ERILAISIA STRATEGIOITA JA PUOLUSTUSKEINOJA

MAHALAUKUN SEINÄMÄN RAKENNE
http://cache.eb.com/eb/image?id=74315&rendTypeId=4
Jo mahalaukun rakenteen eri kerrokset makroskooppisestikin mahan sisäontelosta (lumen) kohti ulkopintaan on hierarkista strategiaa. Funktionaalinen anatomia on erittäin hienomikroskooppinen järjestelmä. Mahalaukku voi varastoida ruokaa ( fundus) ja prosessoida ravintoa sen imeytymistä silmälläpitäen. Tähän vaikuttaa kehon koko, muoto, dieetti ja aterioitsemisen tiheys.

1. MUKOOSA (limakalvo) Sisin pinta lumeniin päin
MAHAN PINTAKUOPAT ( Gastric pits, foveolae, crypta)
RAUHASMAHA (glandular stomach) on koko pinnaltaan ja kuopiltaan peittynyt pintalimakalvosoluihin ( surface mucous cells). Niitten kuoppien pohjalla on 1- tai useampi maharauhanen (Gastric glands) Maharauhasosassa on erilaisia soluja: parietaalisia soluja ( parietal cells, oxyntic cells), pääsoluja( chief cells, zymogen peptic cells) ja endokriinisia soluja (joista tulee mucus-limaa, acid, intrinsic factor, pepsinogeenia, hormoneja). Yhden kryptan pohjaan aukeaa yksi tai useampi gastrinen rauhanen.
MUKOOSAN POHJA, TYVIKALVO ( basal lamina, Basement membrane) on limakalvon alla ja erottaa seuraavasta kerroksesta, joka on Lamina propria.

2. SUBMUKOOSA ( limakalvon alainen kerros)
LAMINA PROPRIA-kerroksesssa on löyhää sidekudosta, verisuonia, hermoja, sileitä lihassoluja, fibroblasteja, mast-soluja, lymfosyyttejä, plasmasoluja, polymorfonukleaarisia valkosoluja, eosinofiilejä.
MUSCULARIS MUCOSAE on submucosan aluetta, sidekudosta, suurempia suonia ja hermoja. Siinä on Meissnerin plexus.

3. MUSCULARIS (lihaskerros)
MUSCULARIS PROPRIAE sisältää (lumenin eli ontelon puoleisia) vinoja, keskisempiä kiertäviä ja ( mahan pinnan puoleisempia) pitkittäisiä lihassäikeitä ja Auerbachin parasympaattinen hermoplexus sijaitsee kahden ulomman lihaskerroksen välissä.

4. SEROSA kerros
Mahaa peittää ulkopinnalla SEROSA kerros, se on sidekudosta ja mesoteeliä on sen päällä.

• MAHARAUHASET. Mahalaukun eri osissa on eri tavalla ryhmittyneitä rauhasia.

(1) CARDIA-seudun rauhaset Tämä vastaa mahan ylintä vyöhykettä, joka on lähinnä ruokatorvea ja siinä on mukoottisia ”mucous neck cells” ja endokriinisiä soluja, mutta parietaaliset solut ja pääsolut puuttuvat tästä vyöhykkeestä.
(2) OXYNTTISET rauhaset. Tämä vastaa mahan FUNDUS ja CORPUS-vyöhykettä. Tämä on varsinainen mahalaukun runko-osa. Fundus on ylempänä ja Corpus, erittävä osaa on keskistä mahalaukkua. Parietaalisolut pystyvät erittämään suolahappoa (HCl). Pääsolut erittävät ja syntetisoivat ja pepsinogeeniä. Neck- solut erittävät limaa ja endokriiniset solut erilaisia gastrisia hormoneita.
(3) PYLORISET rauhaset. ANTRUM alue, mahanportti, pylorinen vyöhyke. Tässä alueessa on soluja kuten 1- alueessa paitsi että on hieman myös parietaalisoluja. Rajan kuitenkin määrää se, että pääsoluja ei ole.
KTS KUVA GASTRISET EPITEELISOLUT http://images.3d4medical.com/Gastric-pit-11-image_RM5433.html

• Verisuonituksesta: mikrovaskulaarinen ja makrovaskulaarinen suonitus.
  

MAHALAUKUN LIMAKALVOLLA ON ERITYINEN MIKROVASKULAARINEN RAKENTEENSA. MAHALAUKUN VERENKIERROSTA suuntautuu kaksi kolmasosaa mahan runko-osaan (corpus).Yksi kolmasosa suuntautuu mahan ylempään fundusosaan. Vain alle 5 % suuntautuu mahan alempaan antrum-osaan, mahaporttiin päin. Verenkierrosta suurin osa menee mahalaukussa MUCOSAAN, limakalvoepiteeliin asti. Verenkierrollista verkostoa kutsutaan nimellä Plexus vascularis mucosae, limakalvon verisuonipunos. Siinä olevat tuovat valtimot ovat arterioles terminales. Niistä muodostuu MUSCULARIS MUCOSAE -kerroksen kapillaarit ja ne antavat verenkiertoa rauhasten pohjiin. Verenkierrollinen verkosto sijaitsee lähellä rauhasia ja ne kulkevat pystysuoraan, (vertikaalisti) rauhasten suunnan kanssa, kennomaisesti ympäröiden rauhasia kuin kuusikulmaisesti ulottuen mukoottisten epiteelisolujen alle. Ne keräävät sitten veren laskimopuolen pikkuvenuleihin heti mukoosan alta suoraan palaten submukoottisiin venaplexuksiin saamatta yhtään suoraa hiussuoniyhteyttä syvempään mukoosaan. (MAHAN PYLORINEN eli ANTRUM OSA ei omaa enää niin tiivistä suoniverkkoa) ”Acute angle”, jyrkkä kulma muodostuu subepiteliaalisten kapillaarien ja venuleiden välille. Subepiteelisesti on suurempia kerääviä pikku laskimoita, venuleita, kunnes ne sitten menevät läpi mukoosan ja submukosan.

• STRESSI ja MAHALAUKUN VERENKIERTO.

Tällaisella suonten erityisellä järjestymällä stressi merkitsee hankalaa tekijää. Stressi voi aiheuttaa tungosta pinnallisiin mukosassa oleviin suoniin ja sitä kautta aiheuttaa akuuttien eroosioitten, haavauman alkujen kehittymistä.Lisäksi suoniverkon läheisyys on parietaalisolujen suhteen tärkeä, samoin niiden kapillaarien (hiussuonien) ohuella aukkoisella endoteelilla on merkitystä sillä kapillaariveren kautta pääsee parietaalisoluista siirtyvä bikarbonaattijoni nousemaan kohti pintaepiteeliä. Tätä HCO3- jonin kuljetussysteemiä ei voi esiintyä niillä alueilla, mistä parietaalisolut puuttuvat, siis CARDIA ja ANTRUM –alueilla, joten voi ymmärtää, että sellaisille alueille voi helpommin kehittyä haavaumia.
Stressissä voi esiinty shunttivirtausta (oikovirtaa) arterioitten ja venojen välillä, mutta ei normaalioloissa. AV-shunttejä säätelee mukosan verenvirtaus sympaattisten ja parasympaattisten hermojen avulla, vain alle 3 prosenttia virtauksesta on täten säätyvää.

PÄÄTEARTERIAT (endarteriae) Mahalaukun pienessä kurvaturassa esiintyvät päätearteriat lähtevät mahanseinämän ulkopuolelta eikä submucosan verisuonipunoksesta käsin. Ne menevät läpi lihaskerroksen. Kun lihas supistuu nämä suonet tukkeutuvat. Jos mahalaukku joutuu hypermotiliteettitilaan, tällaisella liialla supistelulla on osuutta mahahaavan synnyssä.

(Mahalaukun makroverenkierrosta mainittakoon lyhyesti, että mahalaukulla on tavallaan komplisoitu, neljästä valtimosta tulevat suuren ja pienen kurvaturan myötäiset anastomoivat suonitukset ja niitä vastaavat neljien laskimoitten suonittamat alueet, sekä lymfakierron neljä aluetta. Imuneste palaa truncus lymfaticukseen. Laskimoveri menee V. portae teitse maksaan. Parasympaattinen hermotus tulee Nervus vaguksesta ja sympaattiset tulevat Sympatikus-rungosta).

• MAHALUKUN PUOLUSTUKSELLISIA TASOJA

• (1) MAHAHAPPO (HCl) on PUOLUSTUS SINÄNSÄ.

Varsinaisesti mahahappo sinänsä on ihmisen tärkeä puolustus, koska se on bakterisidinen. Jos tämä haponkehitys alenisi, siitä seuraa erilaisia bakteeri-infektioita. Mahahappo on todella hapanta, pH on alle 4.

• (2) GASTRISEN MUCUS-liman PUOLUSTUSTEHTÄVÄT: MUCUS JA MUSIINI

MUCUS on viskoelastista, veteen liukenematonta geeliä, jota takertuu epiteelisolujen kärkipintoihin. MUCUS on terveen limakalvon jatkuva peite. Dynaaminen tasapaino vallitsee pintaepiteelin presekretorisen liman ja intrasellulaaristen rakkuloitten sekä mukoottisten neck-solujen, mahan onteloon erittyvän liukoisen liman kesken.

MIKÄ ON MUKOOSIN LIMAN ( MUCUS) TEHTÄVÄ?
* Mucus suojaa mekaaniselta hiertymältä mahan liikkeissä ravinnon käsittelyn aikana.
* voi reagoida mahan lumenissa syntyvien happiradikaalien kanssa.
* voi pitää yllä pH-gradienttia epiteelisolupinnan ja mahalaukun ontelo osan välillä.
* estää H+ jonien takaisin diffuusiota.
* pitää yllä bikarbonaattibarrieria happoa kohtaan.
* sallii H+ jonien yhdensuuntaisen virtauksen.
* estää pepsinogeenin aktivaatiota ja pepsiinin takaisin diffuusiota
* voi lisäksi olla antibakterielli ja täten suojata alla olevaa epiteeliä.


Joneja pääse liman läpi, sellaisia joneja kuten H+ ja HCO3 sekä pienempiä molekyylejä, mutta suuria molekyylejä kuten pepsiini, ei pääse läpi.
Ei SAPPI eikä HAPPO muuta MUCUS-limaa. Mutta PEPSIINI voi progressiivisesti sulattaa geelikerrosta. Sellainen mekaaninen poisraappeutuminen ja proteolyysi balansoituu normaalisti liman uudiserittymisen kautta.

MUSIINI

MUSIINI on mucusglykoproteiini ja liman tärkein yksittäinen tekijä limakalvon suojaamisessa. MUSIINI-rakenne on hyvin hydratoitunutta polymeerimuotoa, jossa glykoproteiinialayksiköt ovat liittyneitä –S-S- silloilla proteiinialayksikön osuudelta. Vain tämä musiini kykenee sellaiseen ggelimuodostukseen, mikä on suojaavuudessa essentielli.
Geelirakenne luhistuu, jos glykoproteiinimakromolekyyli hajoaa alayksikköihinsä.
GLYKOPROTEIINIIN taas voi liittyä hydrofobisin voimin tai kovalentisti neutraaleja lipidejä, glykolipidejä, fosfolipidejä(PL) ja vapaita rasvahappoja. Nämä modifioivat fysikokemiallisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat osaltaan myös viskositeettiin ja liman kykyyn hillitä protoneja ( H+) palaamasta diffuusiolla. Nämä voivat vastustaa pepsiinin pyrkimystä sulattaa itse mahalaukkua.
GALAKTOOSI on liman pääasiallinen polysakkaridiosa.

• Millainen tilanne on mahahaavassa (ULCUS)?

Tällaisessa tilassa on yleensä liman geelirakenne heikompi, sen paksuus ja uudismuodostus on alentunutta, joten mahan limakalvoa suojaava vaikutus on silloin alentunut.

• (3) BIKARBONAATIN OSUUS

Bikarbonaatin (HCO3) ja suolahapon (HCl) eritysten suhde on normaalisti 1:0,5-5.
Mahalaukun FUNDUS- ja ANTRUM -epiteeliosat voivat erittää bikarbonaattia ekvivalenttisella nopeudella, mikä on 2-20 % basaalisesta happoerityksestä.
Bikarbonaatti (HCO3) kulkee limakalvon, mukoosan, läpi. Kulkeminen on joko metabolista transsellulaarista tai passiivia diffuusiota intersellulaarisia kanavia myöten. Puskuriteho ei riittäisi mahalaukun ontelon puolelle, ellei olisi sellaista hierarkistä järjestymistä: HCO3 erittyy sellaiseen vyöhykkeeseen, jossa tapahtuu rajoittunut sekoittuminen, kuten pintalimageelissä.
(H+)(HCO3-) jonigradientti tapahtuu tämän pinta limakerroksen läpi. Kyse on tehokkaasta puskuroimisesta ja MUCUS-BIKARBONAATTI-suojabarrierista, jossa on pre-epiteliaalista, extrasellulaarista neutralisaatiota
Lisäksi gastrinen epiteeli pystyy säätelemään intrasellulaarista pH:taan natriumin (Na+) ja protonin (H+) vaihtomekanismilla. Aktiivisti erittävät parietaalisolut aiheuttavat ”Alkaline tide”, alkaalisen tulvahduksen bikarbonaatti (HCO3-) joneja, joita pääsee kapillaariverenkiertoon ja ne nostavat epiteelisolun pintaan HCO3- pitoista verta, mitä tarvitaan sellaisten (H+) protonien neutraloimiseen, joita pääsee interstitiumiin, solunvälitiloihin.
BIKARBONAATIN ( HCO3-) eritystä säätelee vagaalinen kolinerginen stimulus ja intraluminaalinen happi.

• (4) SOLUN PLASMAMEMBRAANI JA TIIVIIT LIITOKSET (tight junctions)

Mahalaukun gastriset pääsolut ja pintaepiteelisolut sietävät yläpinnoiltaan korkeita happopitoisuuksia, mutta niiden tyvikalvoa lähellä oleva pinta ei siedä. Sen takia täytyy olla tiiviitä liitoskohtia (tight junctions.
KTS: http://www.nature.com/ng/journal/v33/n3/images/ng0303-328-I1.gif), joita on lähellä solujen kärkiosia, jolloin ne avustavat, ettei mahalaukun ontelosta käsin pääse molekyylejä diffundoitumaan takaisin parasellulaaritiloihin

• ASPIRIININ VAARA MAHALAUKUN LIMAKALVOLLE on mainittava aivan erikseen, sillä kansat käyttävät runsaasti aspiriinia. Mahan eri sairaustiloissa ja aspiriinin vaikutuksesta tulee tällaisiin tiiviisiin liitoksiin katkeamia. Prostaglandiinit yksinään eivät pystyneet estämään tiiviitteen liitosten vaurioita, jos oli kyseessä aspiriinin käyttö, koska siitä tulee lukuisia defektejä.

• (5) LIMAKALVON VERENVIRTAUS JA HERMOSTUS

Peptisessä mahahaavassa mikroverenkierto ei ole riittävää, niin että limakalvo saisi tarpeeksi bikarbonaatteja (CO3-), jolloin protonia( H+) pääsee diffundoitumaan liikaa sisäänpäin mahan seinämää kohti. Limakalvon sisällä alkaa tulla asidoosia ja limakalvo pääsee haavaantumaan.
Sympaattinen ja parasympaatinen hermojärjestelmä säätelee tärkeää mikrosirkulaatiota.
Mahaepiteelisolu ei siedä anaerobista tilaa ja joutuu tällöin helposti kuolioon, sillä hyvä kudoshapettuminen ja energia-aineiden saanti on sille välttämätön sen intrasellulaariseen aerobiseen metaboliaan.

• (6) EIKOSANOIDIKASKADI. ARAKIDONIHAPPO. PROSTAGLANDIINIT PGE.

KTS: Prostaglandiini PG2 synteesi arakidonihaposta käsin.
http://intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/1999/Image21.jpg
SILEÄ LIHAS koettaa estää vaurion leviämistä submukoosan puolelle.
PROSTAGLANDIININ SYTOPROTEKTIOMEKANISMINA on saada sileä lihas rentoutumaan, relaksoitumaan. Prostaglandiinia voi muodostua arakidonihaposta, jota on kasvisöljyperäisestä ravinnosta tullut kehoon ja sitten sitä on sijoittunut solun fosfolipideihin(PL), mistä sitä voi aktivoitua korjaustilanteita varten (eikosanoidikaskadin avulla).
Jos PGE puuttuu kuten voi tapahtua esim. indometasiinilääkityksen vaikutuksesta, ANTRUM- osa mahalaukkua voi joutua voimakkaasen motoriseen aktiviteettiin ja mekaaninen vaurio vikuttaa limakalvoa.
Jos mahalaukku joutuu hyvinvahvaan hypermotiliteettiin, supistelee kovasti, siitä seuraa alueellista verenkierron vähenemistä ja niin limakalvoalue voi alkaa vaurioitua.

• (7) MITEN LIMAKALVO VASTAA TAPAHTUNEESEEN VAURIOON

Epiteeli koettaa palauttaa integraationsa ja korjata soluhierarkiaansa, pinnan mucosasolut, pääsolut, parietaalisolut, fibroblastit endoteliaalisolut. Jos limakalvo ärtyy, se alkaa erittää nopeasti limaa. Epiteelivauriokohtaan tulee eräänlainen limatulppa ”MUCOID CAP”, mikä on gelatinoosia limaa, soludebristä ja fibriiniä. TYVIKALVON pitää olla olemassa, jotta voi tapahtua essentielliä nopeaa solujen migraatiota ja restituutioprosessia. Tyvikalvo ( basaalimembraani) on hyvin herkkä hapolle ja sitä suojaakin tuo limatulppa, joka antaa alkaalisen ympäristön ja pitää pH:n korkeana Tähän auttaa tehokas bikarbonaatin erittyminen epiteelistä, verestä diffundoituvat passiivi bikarbonaatti ja plasmasta tihkuva bikarbonaatti. Nyt haittaisi, jos ravinnosta käsin ei saataisikaan bikarbonaatitukea ja silloin täysi korjaantuminen estyy. Samoin hidastuu korjaantuminen, jos tuo limatulppa ”mucoid cap” pääsee liian varhain mekaanisesti tai kemiallisesti poistumaan, sen hapon kestävyys on parempaa kuin silloin, jos sen mukoosa olisi spontaanieritystilassa.

Defensiivinen ( puolustuksellisen) vasteen mekanismina toiminee seuraava järjestelmä: Histamiinia, gastriinia, kolinergistä agenssia ja vagaalia stimulusta on samanaikaisesti nostamassa mahahapon eritystä ja samalla kehittyy reaktiivista hyperemiaa ( verevyyttä) mikä lisää happipitoisuutta ja antaa lisää energian lähteitä mukoosan puolustuksen ylläpitoon. Saadaan apua H+ protonien nopeaan eliminaatioon ja puskurointiin, kun H+ virtaa takaisin lamina propria- tasosta. ( Huom. Yleensä sanotaankin, että syömisen jälkeen kertyy ruoansulatuselimistoon verekkyyttä. Stressin välttäminen aterioitten yhteydessä olisi tärkeää, jotta tämä ruoansulatusprosessi saisi sujua luonnollisesti. Tietynlainen ruokatunti kuuluu asiaan, jotta ravinnon imeytymisen yhteydessä ei vain seuraisi kiputiloja, kramppeja ja koliikkeja ja limakalvon olosuhteiden kääntymistä mahahaavaa suosivaan suuntaan).
Sapen taurokoolihappo lisää gastrista eritystä.
MAST-solujen osuus.
Mast-solu sisältää vasodilataattoreita (PGD2, histamiinia, LTA, LTC, LTD, LTE). Mast-solut sekä exogeenisen vaurion aiheuttaja ja hapon takaisin limakalvoon päin diffundoituminen vaikuttavat yhdessä sensoristen afferenttien hermosolujen stimuloitumista submukoosan verisuonten lähellä. Tästä stimuloituu vasodilatatoristen neuropeptidien vapautuminen verenkiertoon.

MUKOOSAN VAURION KORJAANTUMISEN PERIAATE

Limakalvolla näyttää olevan pääperiaatteena pyrkimys täydelliseen korjaantumiseen ja vaurioituneen kohdan pois siivoamiseen.”REMOVE DAMAGED TISSUE and RESTORE a FUNCTIONAL MUCOSA”.

Jos vaurio on pinnallinen, nopea epiteelin uudistaminen tapahtuu - inflammatorinen prosessi käydään läpi ennen kuin proliferoituminen alkaa tapahtua (renewal, reconstitution, restitution). Epiteelisoluja migroituu lähialueilta ja ne peittävät paljaan alueen. Epiteelin integraatio ja jatkuvuus varmistuu. Tämä kyllä vaatii, että basaalimembraani on vielä ehjä. Tällaista tapahtuu normaalissa mahalaukussa. Mukoosan normaali protektio johtaa funktionaaliseen integriteettiin.

Syvemmässä vauriossa on basaalilamina tuhoutunut Tällöin prosessi on hitaampaa, inflammatorista reaktiota on, mitoottista prosessia on.

Jos haava on ollut syvä, siinä on voinut olla aluksi vain eroosio, jonka paraneminen ei ole ollutkaan riittävä. Paranemisessa vaikuttavat happo, pepsiini, lima, bikarbonaatti, happi ja ravintoaineet. Haavan toistumisessa mukosa-rakenteen paranemisen laatu haittaantuu.

• (6) (7) PROSTAGLANDIINIT JA MAHALAUKUN LIMAKALVON SUOJAVAIKUTUS. Lisätekstiä näistä. Detaljia
  

EIKOSANOIDI

Eikosa= 20. Eikosanoidit ovat ne rasvahapot, joissa on 20 hiiliatomia ketjuna ja jotka kuuluvat essentiellien monityydyttämättömien rasvahappojen johdannaisiin. Näistä kaikkein tunnetuin on arakidonihappo ja sitä esiintyy laajimmin luonnossa. Eikosatetraeeneja syntyy dieetin linolihaposta, joka on C18:2 rasvahappo: Linolihappo (C18:2 n6; dihomo-gamma-linoleenihappo C20:3 n6, arakidonihappo C20:4 n 6). Eikosapentaeeneja (EPA) syntyy alfa-linoleenihaposta C18:3 n 3; EPA, eikosapentaeeni C20:5 n 3.

Paikallinen työväline ARAKIDONIHAPPO
http://intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/1999/Image21.jpg
Arakidonihappo (AA) on kehossa predominantti useimmissa kudoksissa ja se on sitoutunut solukalvojen fosfolipideihin (PL). Arakidonihapon vapautuminen näistä solukalvojen fosfolipideistä tapahtuu tarvittaessa entyymin PLA2- vaikutukseta, Tämä on fosfolipaasi A2. On erilaisia stimuluksia, joista tämä entsyymi alkaa toimia ja irrottaa arakidonihappoa fosfolipideistä, jossa se on säilössä ”vaarattomana varastoaineena” , siis reagoimattomana. Näitä PLA2 entsyymiä stimuloivia seikkoja ovat mekaaninen ärsytys, kemiallinen ärsytys, tulehdus, säteily, bakteerien endotoksiinit ja sappihapot.
Vapaa arakidonihappo (AA) on sitten sellainen substraatti, jonka tuntee moni entsyymijärjestelmä ja ne alkavat käsitellä tätä haluttua molekyylimuotoa (useita cis cis – rakenteita sisältävää PUFA- rasvahappoa: KTS: http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/eicintro/index.htm ) erilaisissa eikosanoidijärjestelmän omissa entsyymiarsenaaleissa. Jos molekyyli vaikkapa joutuu (a) syklo-oksygenaasin (COX) vaikutukseen tai (b) lipoxygenaasien joukon (LO) modifioimaksi syntyy (a) erilaisia prostanoideja, kuten prostaglandiini (PG) , prostasykliini ja tromboxaani (TX) tai (b) eri leukotrieenejä (LT) . Muitakin mahdollisuuksia on kudoksesta riippuen. Tällaiset paikallisesti muodostuneet EIKOSANOIDIT eivät varastoidu, vaan ne syntetisoituvat hetkellisiin tarpeisiin. Niiden vaikutus on paikallista ja ne myös metaboloituvat paikallisesti. Niiden tarkoituksena on monipuolisesti vaikuttaa koko kehon parhaaksi ratkaisemalla lokaalinen ongelma paikallisesti. Ne ovat reaktiivisia. Niiden ylireaktioita ( hyperreaktiviteettia) hillitsemäänkin on repertuaari erilaisia lääkkeitä olemassa.

ENTÄ PROSTAGLANDIINI SUOJAAVANA LÄÄKEAINEENA?
Erästä valmista sytoprotektiivista prostaglandiinia ( misoprostol) on myös saatavana lääkkeenä ja sen tarkoituksena on estää mahan limakalvoa nekrotisoitumasta laajalta alueelta, mitä eri agenssit voivat aikaansaada. Olemukseltaan ei tällainen PGE-sytoprotektio ole mitään happoerityksen estämistä. Prostaglandiinit ja PGF2 beeta tai 6-ketoPGF1 gamma eivät vaikuta happoeritykseen, mutta ne suojaavat limakalvoa.

• (8) FOSFOLIPIDITKIN (PL) OVAT SYTOPROTEKTIIVISIA

Myös pinta-aktiivit fosfolipidit (PL) omaavat sytoprotektiivisuutta. Tätä sanotaan adaptatiiviseksi sytoprotektiivisuudeksi. Tällä vaikutetaan, että mahan limakalvon vastustuskyky vahvistuu ja endogeenistakin PGE-molekyyliä pääsee kehittymään ja MUCOID CAP- limatulppaa voi alkaa muodostua.

( PGE taas puolestaan vähentää syvempiä pintavaurioita ja solunekroosia, joka voi alkaa ulottua syvemmälle limakalvossa. Sanotaan, että se on limakalvoprotektiivinen (Mucosal protection).
Annettu PGE voi sitten stimuloida useimpia gastrisen puolustuksen tekijöitä. Se on edullinen kaikissa näissä seikoissa: MUCUS-synteesissä, MUCUS-erityksessä, MUCUS- viskositeetin kohottajana; MUCUS-geelikerroksen paksuuden lisääjänä; stimuloimassa bikarbonaatin eritystä (HCO3); atimuloimassa endoteeliä; rajoittamassa sitä verenkierron alenemista, mitä limakalvoverenkierrossa voi tapahtua; estämässä syvenevää mukoosanekroosia; stimuloimassa solujen vaihtuvuutta ja epiteelin migroitumista yli paljaan alueen; mukoosan integriteetin ylläpidossa, kun NSAID -käyttö on vähentänyt endogeenista PGE muodostusta.

• Lisää tekstiä (8) MAHALAUKUN FOSFOLIPIDEISTÄ ja PLA2 entsyymistäkin.

Endogeenisillä( kehon syntetisoimilla) fosflipideillä (PL) on tärkeä osuus gastrisessa limakalvobarrierissä. Fosfolipidien (PL) puute johtaakin tulehduksiin ja haavoihin. Lisäksi entsyymillä PLA2, fosfolipaasilla, on merkitys, koska sen estyminen voi pahentaa mahahaavaa, aiheuttaa lineaarisia ja täplikkäitä verenpurkaumia mahalaukussa ja limakalvo tulee herkemmäksi vaurioitumaan.

• FOSFOLIPIDIEN (PL) ERILAISISTA FUNKTIOISTA YLEISESTI OTTAEN

1. SURFAKTANTTEJA, PINTAJÄNNITYSTÄ ALENTAVIA AINEITA
Fosfolipidit toimivat surfaktantteina, pintajännitystä alentavina tekijöinä. Niiden painosta on vettä 55-75%. Usea niistä on ovat zwitter-joneja, kun niissä on negatiivinen varaus, anioninen osa ja positiivien varaus, kationinen osa. Lisäksi ne ovat amfipaattisia, koska niissä on hydrofiilinen osa ja hydrofobinen osa. Ne tavataan rajapinnoissa kuten solukalvoissa, muissakin rajapinnoissa kuten ihossa, nivelissä, peritoneumissa, perikardiumissa, pleurassa, veriaivoesteessä (BBB), ruoansulatuskanavan limakalvolla, hengitysteitten limakalvolla...

2. FOSFOLIPIDIEN ERITYISRAKENTEITA JA KONFIGURAATIOITA
Glyrerofosfolipidejä ( fosfoglyseridejä) on biologisissa kalvoissa ( memrbaaneissa) eri integratioita, eri aitioita muodostamassa.( mitokondriat, ym soluorganellikalvot, rakkulat)

FOSFOLIPIDIN (PL) RAKENTEESTA: Fosfatidejä, fosfatidyylejä (Pt), modostuu glyserolituman avulla. Glyseroliin voi esteröityä 1n- ja 2n- asemiin eri rasvahappoja (FFA) ja 3n- asemaan tulee fosforihappoa (P), jolloin muodostuu ydinmolekyyli fosfatidihappo (PA) ja se muodostaa erilaisia fosfatidyylejä.(Pt)
Lesitiini on fosfatidyylikoliini, PC ja se on erittäin hyvä limakalvopinnan vakauttaja ja sen päätyryhmä on vesiliukoinen ja muodostaa suoloja esim. Ca++ ja Mg++ kanssa
Kefaliini on fosfatidyylietanolamiini, PE. Se on zwitterjoni.
Lipositoli, fosfatidyyli-inositoli, PI, on anioninen surfaktanttina. (PI voi tietysti rikastua muotoon PIP, PIP2, PIP3 solukalvossa ja pilkkoutua signaalivälittäjiksi IP3 ja DAG).
Lisäksi on fosfatidyyliseriinia PS, joka myös anioninen surfaktantti.

ULCUS ja Fosfolipidit: Mahahaavat tapaavat olla mahan sisäpinnan poimujen harjoilla, missä fosfolipidikerrokset voivat helposti rikkoontua venytyksen takia.
ProstaglandiiniE2 (PGE2), joka relaksoi sileitä lihaksia, voi suojata fosfolipidikerroksien rikkoutumiselta.
Monessa antacida-lääkkeessä käytetty alumiinijoni (Al+++) voi aiheuttaa, että fosfolipidejä pakkaantuu tiiviimpään. Tällaiset metalliset kationit voivat neutraloida fosfolipidien zwitterjoneja niin, että niistä tulee pseudokationeja ja silloin niille tule voimakkaita elektrostaattisia sidoksia, esim NH4+ ammoniumiin ja mukoosan pintaan fiksoituu- COO ja SO3 joneja. Täten tulee yksinkertainen kerros monikerroksiseksi ja samalla stabiilimmaksi

3. FOSFOLIPIDIEN (PL) FYSIKAALISESTA MUODOSTA
Fosfolipidt (PL) muodostavat misellejä, rakkuloita, ykinkertaisia lamelleja tai monikerroslamelleja, lamellaarisia partikkeleita, tubulaarista myeliiniä. Endoplasminen retikulum (ER) on kalvojärjestelmä, mikä toimii myös fosfolipidien varastostruktuurina. Erityksen yhteydessä lamelleissa tapahtuu turpoamista, erkanemista, esim pinta-aktiivista myeliiniä muodostuu.

4. FOSFOLIPIDIEN METABOLISESTA SYKLISTÄ esimerkkejä
Esimerkiksi II tyypin pneumosyyteissä, mesoteliaalisissa soluissa, viskeraalisessa peritoneumissa ja epidermaalisissa soluissa syntyy surfaktantteja, niitä eritetään ja niillä on oma poistumisvauhtinsa. Keuhkoissa 10 -30 % surfaktanteista vaihtuu lepotilassakin jo yhdessä tunnissa. (Fosfolipidien aineenvaihdunta on niin nopeaa, että se ei siedä resurssimolekyylien puutetta ilman funktion kärsimistä jollain tavalla).

5. KEUHKOILE TYYPILLINEN SURFAKTANTTI
Erityisesti keuhkoille on tyypillistä (II-tyypin pneumosyyteissä) tuottaa dipalmityylilesitiiniä. Se on kaikkein pinta-aktiivisin pääkonstituentti. Se on sellainen lesitiinilaatu, jossa on glyseriditumaan esteröityneenä kaksi palmitiinihappoa (C16:0), jotka ovat kehon itsensä muodostamia , endogeenejä tyydytettyjä rasvahappoja.

6. ENTÄ MAHALAUKULLE TYYPILLISET FOSFOLIPIDIT?
Kun on otettu selvää, mitä nämä mahalle kudostyypilliset fosfolipidit ovat, on havaittu viittä eri fosfolipidilaatua ja 90 % mahalaukun PL-molekyyleistä on seuraavia tyyppejä: PC (lesitiini), PE (kefaliini) tai PI (lipositoli). Loput 10 % ovat LPC (lysolesitiini) tai SPH (sfingomyeliini) tyyppejä. Stressi vaikuttaa, että LPC osuus kasvaa. Siis lysolesitiini heijastaa epäsuotuista suuntaa ja on toksinen.

7. ENTÄ MITÄ RASVAHAPPOJA NÄMÄ FOSFOLIPIDIT (PL) MIELUITEN GENEETTISESTI LATAAVAT ITSEENSÄ MAHAN LIMAKALVOLLA?

Glyseridituman 1n-asemaan sijoittivat PC, PE JA PI ensisijaisesti palmitiinihappoa C16:0 tai steariinihappoa C18:0. Siis kovaa rasvaa, tyydytettyjä rasvahappoja, tyypillisiä "maitorasvoja". Mutta glyseridituman 2- asemaan ne sijoittivat mieluiten MUFA tai PUFA- kerta- tai monityydyttämättömiä rasvahappoja kuten öljyhappoa ( C18:1 n9), linolihappoa (C18:2 n6) tai arakidonihappoa (C20:4 n6) ensisijaisesti (tyypillisiä kasvisrasvoja)

8. PLA2 entsyymi

KUN FOSFOLIPAASI PLA2 jostain syystä vaikuttaa gastriseen fosfolipidikerrokseen, vapautuu arakidonihappoa (AA) ja tai lysolesitiiniä ( LPC) limakalvosta. Arakidonihappo joko inkorporoituu uudestaan tai osa siitä muuttuu prostanoideiksi, mikä on sama tapahtuma, mikä tapahtuu valtimosuonien endoteelilläkin.

Arakidonihapon suojateho johtuu
1. samalla LPC-molekyylin vähentämisestä rakenteessa ja
2. mukosan mikroverisuonten protektiosta.
LPC on tavallaan toksinen lipidi. Jos kuitenkin on annettava esim. tulehduksessa indometasiinia ja jos annetaan ensin arakidonia, LPC-pitoisuus ei päässyt niin paljon nousemaan.

ERILAISIA MAHALAUKUN LIMAKALVON SUOJATEKIJÖITÄ luettelona

Esim alkoholivauriota tai indometasiinivauriota vastaan
ARAKIDONIHAPPO SUOJATEKIJÄNÄ
Arakidonihappo on essentielli aines ravinnossa tai muodostuu ravinnon linolihaposta käsin ja se on prostaglandiinin prekursoriaine. Se alentaa selvästi mahalaukun limakalvon mukoosan vaurioitten määrää. Sen protektiivisuus sisältää useita seikkoja kuten:
(1) Arakidonihapolla on troofinen efekti.
(2) Arakidonihappo omaa angiogeenisen vaikutuksen limakalvossa.
(3) Prostaglandiiniksi muuttumisesta tulee lähinnä arakidonihapon edullisin vaikutus
(4) Prostaglandiini stimuloi mahalaukun limakalvon suojaavia tekijöitä.
(5) Fosfolipidikerros lisääntyy.
ARAKIDONIHAPON hyödyntäminen ravinnosta vaatii liukenemiseen, imeytymiseen ja inkorporoitumiseen riittävästi sappihappoja. Jejunumissa tapahtuu fysiologinen kuljetus. (Suoraa protektiivista efektiä arakidonihaposta taas ei saa ilman, etteikö se olisi ensin liuenneena jossain nonjonidetergentissä) Arakidonihappo (AA) voi tosin muuttua tunnissa prostaglandiiniksi(PGE) ja annettuna ennen indometasiinia se voi olla protektiivinen ja estää mikrovaskulaarisia vaurioita ja syvää nekroosia.
Onkin joskus sanottu, että 10 ml linolihappoa päivässä olisi suotuisa eräissä ulcustapauksissa - ainakin duodenaaliulcuksessa. Mutta nykyaikainen kasvisöljyjen ja varsinkin rapsiöljyn käyttö kyllä helpostikin täyttää tällaisen linolihapon tarpeen. Ýleensä kasvisöljyjen käyttö on jo omaksuttua. Asian pitäisi heijastua vähempinä mahahaavoina, arvelen.Linolihappolinjasta keho syntetisoi itse arakidonihappoa.

ONKO GLYKOLIPIDEISTÄ SUOJAA?
Digalaktosyylidiasyyliglyserolilla on ollut kroonisessa ulkuksessa ainakin jonkin verran suojaavaa tehoa. (Maidon käyttö avustaa kehoa saamaan kokoon tällaisia molekyylejä)

SOIJAPAVUT
Soijapavuissa on lesitiinilajeja, joissa on monityydyttämättömiä rasvahappoja ja niillä on ollut protektiivista vaikutusta. Ne ovat suojanneet esim akuuteilta indometiini- ja alkoholivaurioilta.
Myös kroonista indometiinivauriota vastaan soijalesitiineistä on hyötyä.
Jos soijalesitiinissä ei ole monityydyttämättömiä rasvahappoja, tehoakaan ei ole niin hyvin. (Soijapavut ja lesitiinit eivät ole olleet mikään varsinainen tavallinen kansanruoka Suomessa ennen vanhaan, mutta nykyisin onneksi yleistymään päin).

TUORE VIHERTÄVÄ BANAANIKIN SUSPENSIONA ON VATSALÄÄKETTÄ
Sellainen sisältää hyödyllisiä fosfolipidejä, tosin kulinaarinen nautinto banaanista on vähäisempi sen vihreässä vaiheessa ja massa tuntuu kuin takertuvan pitkin limakalvoja nielussa.
Sillä on akuutissa vauriossa jonkin verran suojavaikutusta niin alkoholin kuin indometiinin aiheuttamia akuutteja mahan limakalvovaurioita vastaan, myös indometiinin aiheuttamaa kroonistakin vauriota vastaan siitä on hieman hyötyä.

PEKTIINI
Pektiini on liukoinen kuitulaatu, joka on protektiivien mahan limakalvolle sekä alkoholin akuutteja että indometiinin akuutteja vaikutuksia vastaan.

MISOPROSTOL (ARTHOTEC, CYTOTEC) (FASS2008)
Synteettinen prostaglandiini E1 analogi. Se estää niin basaalia kuin stimuloitua mahanesteen eritystä, mitä stimuloi histamiini, pentagastriini, ravinto ja kahvi. Nekroottista limakalvovaurioita aiheuttavien aineiden vauriot vähenevät tästä lääkkeestä. Mukoosan protektiomekanismi on multifaktorielli. Suojaavan liman (MUCUS) eritys ja bikarbonaatin (HCO3) eritys lisääntyvät. Lääke antaa suojaa aspiriinin vaikutusta vastaan.

SUKRALFAATTI, SUCRALFATE ( ANDAPSIN; )(FASS2007)
Sukralfaatti on alumiinisuola sukroosi-oktasulfaatista, aluminiumsakkarosulfaatti
Näillä on jonkinlaista tehoa akuuttia alkoholivauriota vastaan, myös jonkin verran tehoa indometiinin kroonisia vaurioittavaa vaikutuksta vastaan. Suojaavuus tulee siitä, että molekyyli kiinnittyy mekaanisesti limakalvoon ja toisaalta molekyyli tukee suojatekijöitten vaikutusta, joten limakalvo tulee resistentimmäksi. Lääke myös kiinnittyy enemmän siihen limakalvoon, joka on vaurioitunutta.

Muistiin 2007-04-16 22:22
Mahan limakalvon endogeenisistä ja exogeenisistä fosfolipideista, hieman limakalvon MUCUS-asiasta. Ulcuksen protektiosta.
Luonnollisesti säännöllinen normaali ruoka on protektiivista.
Alkoholin ja tupakan välttö on protektiivista.
Särkylääkkeitten välttö on tietysti protektiivista.
Varsinkin aspiriini ja NSAID tyyppiset särkylääkkeet haittaavat mahalaukun limakalvoa.

(Blogiin 9.2. 2011 HUOM. tässä yhteydessä mainittiin inositoliryhmä vain ohimennen. Mahalaukkumiljöössä tapahtuu inositolipolyfosfaattien protonoituminen, joten ryhmän osallistuminen paikallisiin funktioihin mahansuojatekijänä lienee pienempi kuin muilla fosfolipideillä. Tästä pitää ottaa enemmän selvää, mitä PI ja IPx ryhmä tekee mahan funktion alueella.